Леналидомид-ТЛ (Lenalidomide-TL)

Капсулы

Одна капсула содержит:

Действующее вещество: леналидомид — 5,0 мг, 10,0 мг, 15,0 мг или 25,0 мг

Вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая (102), кроскармеллоза натрия, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный

Состав твердых желатиновых капсул

Для дозировки 5 мг: твердая желатиновая капсула № 3 [корпус: титана диоксид, желатин; крышка: краситель индигокармин, титана диоксид, желатин]

Для дозировки 10 мг: твердая желатиновая капсула № 1 [корпус: титана диоксид, желатин; крышка: краситель хинолиновый желтый, титана диоксид, краситель солнечный закат желтый [Е110], желатин]

Для дозировки 15 мг: твердая желатиновая капсула № 1 [корпус: титана диоксид, желатин; крышка: титана диоксид, желатин]

Для дозировки 25 мг: твердая желатиновая капсула № 0 [корпус: титана диоксид, желатин; крышка: титана диоксид, желатин]

Капсулы 5 мг: твердые желатиновые капсулы № 3 с корпусом белого цвета и крышкой синего цвета. Капсулы содержат порошок от белого до светло-желтого цвета.

Капсулы 10 мг: твердые желатиновые капсулы № 1 с корпусом белого цвета и крышкой желтого цвета. Капсулы содержат порошок от белого до светло-желтого цвета.

Капсулы 15 мг: твердые желатиновые капсулы № 1 с корпусом и крышкой белого цвета. Капсулы содержат порошок от белого до светло-желтого цвета.

Капсулы 25 мг: твердые желатиновые капсулы № 0 с корпусом и крышкой белого цвета. Капсулы содержат порошок от белого до светло-желтого цвета.

Леналидомид представляет собой рацемическую смесь двух оптически активных форм — S (˗) и R (+) — с суммарным оптическим вращением, равным нулю.

Абсорбция

После приема внутрь здоровыми добровольцами леналидомид быстро всасывается; при этом максимальная концентрация достигается через 0,5–2 ч после однократного приема. Фармакокинетическое распределение имеет линейный характер. Максимальная концентрация (C_max) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) возрастают пропорционально увеличению дозы. Повторные приемы препарата не приводят к его кумуляции (накоплению). Леналидомид можно принимать независимо от приема пищи. C_max и AUC повышаются пропорционально принятой дозе как при однократном, так и при повторном приеме препарата. По данным C_max и AUC, экспозиция леналидомида у пациентов с ММ выше, чем у здоровых добровольцев-мужчин, что объясняется более низким отношением клиренса к биодоступной фракции препарата у пациентов с ММ по сравнению со здоровыми добровольцами.

Распределение

In vitro связывание ¹⁴С‑леналидомида с белками плазмы пациентов с ММ и здоровых добровольцев составляло 23 и 29% соответственно.

Леналидомид присутствует в семенной жидкости (<0,01% от дозы) после приема его в дозе 25 мг/сут, но не определяется в семенной жидкости здоровых добровольцев спустя 3 дня после прекращения приема препарата.

Метаболизм и выведение

Результаты исследований метаболизма in vitro указывают, что изоферменты системы цитохрома Р₄₅₀ не принимают участия в метаболизме леналидомида у человека, поэтому метаболические лекарственные взаимодействия при совместном применении леналидомида и препаратов, ингибирующих изоферменты системы цитохрома Р₄₅₀, маловероятны. Результаты исследований in vitro демонстрируют отсутствие ингибирующего действия леналидомида на изоферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A или UGT1A1. Таким образом, маловероятно, что леналидомид будет способствовать развитию любых клинически значимых лекарственных взаимодействий при одновременном назначении с субстратами этих изоферментов.

По данным исследований in vitro, леналидомид не является субстратом белка резистентности рака молочной железы человека (BCRP), переносчиков белка множественной лекарственной устойчивости (MRP) MRP1, MRP2 или MRP3, переносчиков органических анионов (OAT) ОАТ1 и ОАТ3, полипептида — переносчика органических анионов 1В1 (ОАТР1В1), переносчиков органических катионов (ОСТ) ОСТ1 и ОСТ2, белка-переносчика семейства MATE (multidrug and toxin extrusion protein) MATE1 и оригинальных переносчиков органических катионов (OCTN) OCTN1 и OCTN2.

Неизвестно, проявляет ли леналидомид ингибиторные свойства в отношении энергозависимых переносчиков BSEP (Bile Salt Export Pump, насос экспорта желчных кислот), BCRP, MRP2, ОAT1, ОАТ3, ОАТР1В1, ОАТР1В3 или ОСТ2 in vivo, при том что ингибиторного действия in vitro в концентрациях до 20 мкмоль у него не отмечалось.

Леналидомид практически не метаболизируется в организме, так как 82% его дозы выделяется почками в неизмененном виде. Почечный клиренс превышает скорость гломерулярной фильтрации, таким образом, процесс выведения имеет в некоторой степени активный характер.

При приеме в рекомендованных дозах (5–25 мг/сут) период полувыведения препарата составляет примерно 3 ч у здоровых добровольцев и от 3 до 5 ч у пациентов с ММ.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пожилые пациенты

Специальных клинических исследований для оценки фармакокинетики леналидомида у пожилых пациентов не проводилось. Популяционный анализ, в который были включены фармакокинетические данные пациентов в возрасте от 39 до 85 лет, не выявил влияния возраста на клиренс леналидомида (экспозиция в плазме). Учитывая повышенную вероятность нарушения функции почек в пожилом возрасте, следует соблюдать осторожность при подборе дозы препарата и осуществлять тщательный контроль функции почек на фоне проведения терапии.

Почечная недостаточность

У пациентов с нормальной функцией почек и с нарушением функции почек C_max не различается. При этом выведение леналидомида замедляется пропорционально степени нарушения почечной функции. Снижение клиренса креатинина (КК) <50 мл/мин сопровождается повышением AUC. Значения AUC повышались примерно в 2,5, 4 и 5 раз у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести и терминальной стадией почечной недостаточности соответственно по сравнению с группой, объединяющей пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести. Период полувыведения леналидомида повышался с примерно 3,5 ч (у пациентов с КК >50 мл/мин) до приблизительно 9 ч (у пациентов с КК <50 мл/мин). Примерно 30% препарата выводилось из организма в ходе 4‑часового сеанса диализа. Рекомендации по изменению дозы леналидомида у пациентов с почечной недостаточностью приведены в разделе «Способ применения и дозы».

Печеночная недостаточность

Популяционный анализ фармакокинетических данных пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (общий билирубин >1 и <1,5 × ВГН (верхняя граница нормы) или ACT >ВГН) показал отсутствие влияния печеночной недостаточности легкой степени тяжести на клиренс леналидомида (экспозиция в плазме). Данных в отношении пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести не получено.

Другие внутренние факторы

Популяционный анализ фармакокинетических данных показал отсутствие клинически значимого влияния массы тела (33–135 кг), пола, расы и вида онкогематологического заболевания на клиренс леналидомида у взрослых пациентов.

Данных о поступлении леналидомида в грудное молоко нет.

Доклинические данные по безопасности

По результатам исследования острой токсичности минимальные летальные дозы леналидомида после введения внутрь у грызунов составляли >2000 мг/кг/сут. Доза препарата, не приводящая к развитию наблюдаемых нежелательных эффектов (NOAEL), составляла <75 мг/кг/сут, что примерно в 25 раз выше значения ежедневной экспозиции у человека исходя из значения AUC. Повторное пероральное введение леналидомида обезьянам в дозах 4 и 6 мг/кг/сут в течение 20 недель приводило к гибели животных и развитию значимой токсичности (заметная потеря массы тела, уменьшение числа эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, геморрагии во многих органах, воспаление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, атрофия лимфатической системы и костного мозга). Повторное пероральное введение обезьянам леналидомида в дозах 1 и 2 мг/кг/сут в период до 1 года приводило к развитию обратимых изменений клеточного содержимого костного мозга, незначительному уменьшению соотношения миелоидных/эритроидных клеток и атрофии вилочковой железы. Незначительное снижение количества лейкоцитов отмечено при применении дозы леналидомида 1 мг/кг/сут, которая соответствует такой же дозе для человека, исходя из сравнений AUC.

В исследованиях мутагенности in vitro не отмечено влияния препарата на генетическом или хромосомном уровне.

Механизм действия

Леналидомид обладает антинеопластическими, антиангиогенными, проэритропоэтическими и иммуномодулирующими свойствами. Леналидомид ингибирует пролиферацию определенных злокачественных гематопоэтических клеток (включая клетки множественной миеломы (ММ) и гематопоэтические опухолевые клетки, которые имеют цитогенетические дефекты хромосомы 5), усиливает опосредованный Т‑лимфоцитами и клетками — естественными киллерами иммунитет, увеличивает число естественных киллеров (Т‑клеток), подавляет ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток и образование микрососудов, повышает продукцию фетального гемоглобина CD34⁺‑стволовыми гемопоэтическими клетками и ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов (например, фактора некроза опухоли альфа и интерлейкина‑6) моноцитами. Леналидомид изучали в 2 исследованиях III фазы при впервые диагностированной ММ и в 2 исследованиях III фазы при рецидивах рефрактерной ММ.

-        Для лечения взрослых пациентов с ранее не леченой множественной миеломой, которым не показана трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

-        В комбинации с дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, которые получили по меньшей мере одну линию терапии.

-        Повышенная чувствительность к леналидомиду или другим компонентам препарата.

-        Беременность и период грудного вскармливания.

-        Сохраненный репродуктивный потенциал, за исключением случаев, когда возможно соблюдение всех необходимых условий Программы предохранения от беременности (см. раздел «Особые указания»).

-        Невозможность или неспособность соблюдать необходимые меры контрацепции, указанные в разделе «Особые указания».

-        Детский возраст (по соображениям безопасности).

С осторожностью

-        У пожилых пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью (см. также раздел «Способ применения и дозы»), а также у пациентов, имеющих тромбоз глубоких вен (в том числе в анамнезе).

-        При совместном приеме с препаратами, повышающими риск тромбозов, а именно с препаратами, обладающими эритропоэтической активностью, и гормонозаместительной терапией (см. также разделы «Побочное действие» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

-        У пациентов с наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или нарушенным всасыванием глюкозы-галактозы, так как леналидомид содержит лактозу.

Беременность

Леналидомид — структурный аналог талидомида, который является известным тератогеном. Известно, что прием талидомида беременными женщинами вызывает тяжелые и жизнеугрожающие врожденные нарушения у плода.

У обезьян леналидомид вызывал пороки развития, сходные с описанными ранее эффектами талидомида. Если леналидомид применяется во время беременности, риск развития врожденных дефектов плода очень высок (см. раздел «Противопоказания»). Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать эффективные методы контрацепции. Если пациентка забеременела, применение леналидомида должно быть прекращено, пациентку необходимо направить на консультацию к врачу-специалисту, имеющему опыт наблюдения беременных женщин, для осмотра и клинических рекомендаций. В случае беременности женщины, являющейся сексуальным партнером пациента, получающего леналидомид, ее также направляют к врачу — специалисту в области тератологии для осмотра и клинических рекомендаций.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, поступает ли леналидомид в грудное молоко. В связи с этим в период лечения леналидомидом грудное вскармливание должно быть прекращено.

Фертильность

Результаты исследования репродуктивной функции, которое проводили на крысах с применением леналидомида в дозах до 500 мг/кг (эти дозы превышали терапевтические дозы для человека (25 мг и 10 мг) приблизительно в 200–500 раз в пересчете на площадь поверхности тела), не продемонстрировали нарушения фертильности или токсичности для организма родителей.

Исследование влияния леналидомида на эмбриофетальное развитие проводилось на обезьянах, которым вводили препарат в дозах от 0,5 до 4,0 мг/кг/сут. Результаты этого исследования показали, что леналидомид вызывал развитие внешних дефектов, в том числе заращение анального отверстия и нарушение развития верхних и нижних конечностей (изогнутые, укороченные, деформированные, недоразвитые и/или частично отсутствующие конечности, олигодактилия и/или многопалость) у детенышей самок обезьян, которые получали препарат во время беременности.

Лечение леналидомидом необходимо проводить под наблюдением врача-химиотерапевта. Леналидомид предназначен только для приема внутрь. Капсулы, содержащие леналидомид, нельзя открывать, разламывать или разжевывать, их рекомендуется принимать согласно схеме терапии в одно и то же время до или после приема пищи, проглатывая целиком и запивая водой.

Впервые диагностированная ММ

Леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования заболевания у пациентов, которым не показана трансплантация стволовых гемопоэтических клеток (ТГСК)

Не следует начинать терапию леналидомидом, если абсолютное число нейтрофилов <1,0•10⁹/л и/или число тромбоцитов <50•10⁹/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг 1 раз в день внутрь с 1‑го по 21‑й день повторных 28‑дневных циклов. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг 1 раз в день внутрь в 1, 8, 15 и 22‑й дни повторных 28‑дневных циклов. Пациенты могут продолжать терапию леналидомидом и дексаметазоном до прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимости.

Изменение дозы должно производиться на основании клинических и лабораторных данных (см. раздел «Особые указания»). Для пациентов в возрасте 75 лет и старше начальная доза дексаметазона составляет 20 мг/сут в 1, 8, 15 и 22‑й дни каждого 28‑дневного цикла лечения. Рекомендуемая доза леналидомида для пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести составляет 10 мг 1 раз в день.

Изменение дозы в ходе лечения или его возобновления

Ниже представлены возможности изменения дозы при развитии нейтропении, тромбоцитопении или других видов токсичности 3‑й и 4‑й степени тяжести, связь которых с применением леналидомида нельзя исключить.

Пошаговое снижение дозы

Тромбоцитопения

^а Если дозолимитирующая токсичность (ДЛТ) развивается на >15‑й день цикла, лечение леналидомидом будет прервано по крайней мере на оставшийся период текущего 28‑дневного цикла.

Нейтропения

В случае развития нейтропении врач должен рассмотреть возможность назначения пациенту препаратов фактора роста.

Если доза леналидомида была снижена вследствие развития гематологической ДЛТ, в последующем она может быть увеличена (вплоть до начальной дозы) по усмотрению лечащего врача, если продолжение терапии леналидомидом/дексаметазоном привело к улучшению функции костного мозга (отсутствие ДЛТ в течение не менее 2 последующих циклов, а также абсолютное число нейтрофилов ≥1,5•10⁹/л и количество тромбоцитов ≥100•10⁹/л в начале нового цикла при текущем режиме дозирования).

Леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном с последующей поддерживающей монотерапией у пациентов, которым не показана ТГСК

Не следует начинать терапию леналидомидом, если абсолютное число нейтрофилов <1,5•10⁹/л и/или число тромбоцитов <75•10⁹/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг 1 раз в день внутрь с 1‑го по 21‑й день повторных 28‑дневных циклов (общей численностью до 9 циклов), мелфалана — 0,18 мг/кг и преднизолона — 2 мг/кг внутрь на 1–4‑й дни повторных 28‑дневных циклов. Пациентам, которые завершили 9 полных циклов или не могут получать комбинированную терапию из-за непереносимости, назначают монотерапию леналидомидом в дозе 10 мг 1 раз в день внутрь с 1‑го по 21‑й день повторных 28‑дневных циклов до прогрессирования заболевания. Изменение дозы должно производиться на основании клинических и лабораторных данных (см. раздел «Особые указания»).

Изменение дозы в ходе лечения или его возобновления

Ниже представлены возможности изменения дозы при развитии тромбоцитопении, нейтропении или других видов токсичности 3‑й и 4‑й степени тяжести, связь которых с применением леналидомида нельзя исключить.

Пошаговое снижение дозы

^а Если нейтропения является единственным проявлением токсичности, следует добавить к терапии колониестимулирующий фактор (G‑КСФ) и продолжить лечение леналидомидом в той же дозе.

Тромбоцитопения

Нейтропения

^а Назначить G‑КСФ, если пациент не получает этой терапии. На 1‑й день следующего цикла продолжить лечение G‑КСФ и мелфаланом в прежней дозе при условии, что нейтропения — единственное проявление ДЛТ. В противном случае в следующем цикле применять леналидомид в дозе более низкого уровня.

В случае развития нейтропении врач должен рассмотреть возможность назначения пациенту препаратов фактора роста.

ММ у пациентов, получивших как минимум одну линию терапии

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг внутрь 1 раз в день в 1–21‑й дни повторных 28‑дневных циклов.

Дексаметазон в дозе 40 мг назначают 1 раз в день в 1–4‑й, 9–12‑й и 17–20‑й дни каждого 28‑дневного цикла в первые 4 цикла терапии, а затем — по 40 мг 1 раз в день в 1–4‑й дни каждого последующего 28‑дневного цикла.

Изменение дозы должно производиться на основании клинических и лабораторных данных. Врачу следует тщательно подбирать дозу дексаметазона, принимая во внимание состояние пациента и стадию заболевания.

Если с момента пропущенного приема леналидомида прошло менее 12 ч, пациент может принять пропущенную дозу препарата, а если прошло более 12 ч, пропущенную дозу принимать не следует. Следующая доза леналидомида должна быть принята на следующий день, в обычное время.

Не следует начинать лечение леналидомидом, если абсолютное число нейтрофилов <1,0•10⁹/л и/или количество тромбоцитов <75•10⁹/л или, в зависимости от инфильтрации костного мозга плазматическими клетками, количество тромбоцитов <30•10⁹/л.

Изменение дозы в ходе лечения или его возобновления

Ниже представлены возможности изменения дозы при развитии нейтропении, тромбоцитопении или других видов токсичности 3‑й и 4‑й степени тяжести, связь которых с применением леналидомида нельзя исключить.

Пошаговое снижение дозы

Тромбоцитопения

Нейтропения

В случае нейтропении врач должен рассмотреть возможность назначения пациенту препаратов фактора роста.

Все пациенты

При развитии на фоне лечения леналидомидом других видов токсичности 3‑й или 4‑й степени лечение должно быть приостановлено. Лечение может быть возобновлено в дозе следующего более низкого уровня при снижении выраженности токсичности до ≤2‑й степени в зависимости от решения врача.

Вопрос о приостановлении или прекращении приема леналидомида должен рассматриваться при кожной сыпи 2‑й или 3‑й степени. Применение леналидомида следует прекратить при ангионевротическом отеке, сыпи 4‑й степени, эксфолиативной или буллезной сыпи или при подозрении на синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз. Лечение не следует возобновлять после прекращения этих реакций.

Дети и подростки

Леналидомид не рекомендуется для применения у детей в возрасте до 18 лет по соображениям безопасности (см. раздел «Особые указания»).

Пожилые пациенты

Результаты исследования фармакокинетики леналидомида у пожилых пациентов представлены в разделе «Фармакокинетика». В ходе клинических исследований леналидомид назначался пациентам с ММ в возрасте до 91 года. У пациентов с впервые диагностированной ММ в возрасте 75 лет и старше, получавших леналидомид, серьезные нежелательные лекарственные реакции (НЛР) и НЛР, которые привели к прекращению лечения, отмечались чаще (см. раздел «Особые указания»). Перед назначением лечения пациентам с впервые диагностированной ММ в возрасте 75 лет и старше необходимо провести тщательное обследование (см. раздел «Особые указания»).

Впервые диагностированная ММ

Для пациентов старше 75 лет, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, начальная доза дексаметазона составляет 20 мг/сут в 1, 8, 15 и 22‑й дни каждого 28‑дневного цикла лечения. В клинических исследованиях впервые диагностированной ММ у пациентов, которым не показана ТГСК, комбинированная терапия леналидомидом переносилась хуже пациентами старше 75 лет по сравнению с молодыми пациентами. Пациенты более старшего возраста чаще прекращали прием препарата из-за индивидуальной непереносимости (НЛР 3‑й или 4‑й степени и серьезные НЛР), чем пациенты в возрасте до 75 лет (см. раздел «Особые указания»).

ММ у пациентов, получивших как минимум одну линию терапии

Процент пациентов в возрасте 65 лет и старше, получавших леналидомид/дексаметазон или плацебо/дексаметазон, был сопоставим. Не отмечено различий в эффективности и безопасности леналидомида в зависимости от возраста, хотя нельзя исключить большую чувствительность к препарату пациентов старшей возрастной группы. Поскольку у пожилых пациентов вероятность нарушения функции почек выше, дозу препарата нужно подбирать очень осторожно, при этом во время лечения рекомендуется мониторировать функцию почек.

Пациенты с нарушением функции почек

Леналидомид выделяется главным образом почками. В связи с этим по мере нарастания степени нарушения почечной функции снижается толерантность к терапии (см. раздел «Особые указания»). Рекомендуется с осторожностью подбирать дозу препарата и мониторировать функцию почек.

Для пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести не требуется изменения дозы леналидомида. Рекомендуются следующие изменения режима дозирования в начале терапии и в ходе ее продолжения в зависимости от степени тяжести нарушения функции почек (для пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести, а также с терминальной стадией почечной недостаточности). Исследования III фазы при терминальной стадии почечной недостаточности (КК <30 мл/мин, требует проведения диализа) не проводились.

Начальная доза леналидомида в зависимости от степени тяжести нарушения функции почек

* Доза препарата может быть повышена до 15 мг 1 раз в день после 2 циклов терапии при отсутствии ответа на терапию, но хорошей ее переносимости.

После начала лечения леналидомидом последующее изменение дозы у пациентов с нарушениями функции почек должно базироваться на индивидуальной переносимости лечения, как указывалось выше.

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетика леналидомида у пациентов с нарушением функции печени не изучалась, поэтому не представляется возможным представить рекомендации относительно изменения дозы у этой категории пациентов.

Впервые диагностированная ММ у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона

Серьезными НЛР, более часто наблюдаемыми (≥5%) при приеме леналидомида в комбинации с низкой дозой дексаметазона, были:

-        пневмония (9,8%);

-        почечная недостаточность (в том числе острая) (6,3%).

Из НЛР чаще наблюдались: диарея (45,5%), повышенная утомляемость (32,8%), боли в спине (32,0%), астения (28,2%), бессонница (27,6%), сыпь (24,3%), снижение аппетита (23,1%), кашель (22,7%). гипертермия (21,4%), а также мышечные спазмы (20,5%).

Впервые диагностированная ММ у пациентов, получавших леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном

Серьезными НЛР, более часто (≥5%) наблюдаемыми при приеме мелфалана, преднизолона и леналидомида, были:

-        фебрильная нейтропения (6,0%);

-        анемия (5,3%).

Из НЛР чаще наблюдались: нейтропения (83,3%), анемия (70,7%), тромбоцитопения (70,0%), лейкопения (38,8%), запор (34,0%), диарея (33,3%), сыпь (28,9%), гипертермия (27,0%), периферические отеки (25,0%), кашель (24,0%), снижение аппетита (23,7%) и астения (22,0%).

ММ у пациентов, получивших как минимум одну линию терапии

У пациентов с ММ, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, наиболее часто встречались следующие НЛР: повышенная утомляемость (43,9%), нейтропения (42,2%), запоры (40,5%), диарея (38,5%), мышечные судороги (33,4%), анемия (31,4%), тромбоцитопения (21,5%) и сыпь (21,2%).

К наиболее тяжелым НЛР, зарегистрированным на фоне применения леналидомида/дексаметазона, чаще, чем на фоне плацебо/дексаметазона, относились:

-        венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии);

-        нейтропения 4‑й степени тяжести.

Нейтропения и тромбоцитопения показали наибольшую зависимость от дозы препарата, что позволяет успешно контролировать их путем снижения дозы леналидомида/дексаметазона. Частота НЛР, приведенных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

НЛР, отмечавшиеся в клинических и пострегистрационных исследованиях у пациентов с ММ, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном либо с мелфаланом и преднизолоном

^ Подробная информация представлена в конце данного раздела.

* Плоскоклеточный рак кожи отмечался в ходе клинических исследований у пациентов с ММ, ранее леченных леналидомидом/дексаметазоном, по сравнению с контрольной группой.

** Плоскоклеточный рак кожи был зарегистрирован в клиническом исследовании у пациентов с впервые диагностированной ММ, получавших леналидомид/дексаметазон, по сравнению с контрольной группой.

*** Данные пострегистрационных исследований.

Дополнительная информация

Тератогенность

Леналидомид является структурным аналогом талидомида — вещества, обладающего активным тератогенным эффектом и вызывающего тяжелые жизнеугрожающие аномалии развития у человека. Леналидомид индуцировал у обезьян появление врожденных аномалий, схожих с теми, что описаны для талидомида. Если леналидомид поступает в организм во время беременности, можно прогнозировать его тератогенный эффект, поэтому леналидомид противопоказан при беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

Нейтропения и тромбоцитопения

Впервые диагностированная ММ у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона

При применении комбинации леналидомида с низкими дозами дексаметазона у пациентов с впервые диагностированной ММ отмечалось уменьшение частоты возникновения нейтропении 4‑й степени. Фебрильная нейтропения 4‑й степени наблюдалась нечасто.

На фоне сочетанного применения леналидомида с низкими дозами дексаметазона у пациентов с впервые диагностированной ММ отмечено снижение частоты возникновения тромбоцитопении 3‑й и 4‑й степени.

Впервые диагностированная ММ у пациентов, получавших леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном

Применение леналидомида в комбинации с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с впервые диагностированной ММ сопровождалось более высокой частотой возникновения нейтропении 4‑й степени. Эпизоды фебрильной нейтропении 4‑й степени наблюдались чаще.

Применение леналидомида в комбинации с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с впервые диагностированной ММ сопровождалось повышенной частотой возникновения тромбоцитопении 3‑й и 4‑й степени.

ММ у пациентов, получивших как минимум одну линию терапии

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ сопровождалось повышением частоты развития нейтропении 4‑й степени тяжести (5,1% у пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, по сравнению с 0,6% у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо). Фебрильная нейтропения 4‑й степени тяжести у пациентов, принимавших комбинацию леналидомида с дексаметазоном, отмечалась нечасто — у 0,6% пациентов (у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо, — 0,0%).

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном при ММ сопровождалось повышением вероятности развития тромбоцитопении 3‑й и 4‑й степени тяжести (9,9 и 1,4% соответственно у пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, относительно 2,3 и 0,0% у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо).

Венозная тромбоэмболия

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ сопровождалось повышенным риском развития тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, в то время как в комбинации с мелфаланом и преднизолоном этот риск был ниже (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Одновременное назначение эритропоэтических средств или наличие тромбоза глубоких вен в анамнезе также могут увеличить риск тромботических осложнений у данной группы пациентов.

Инфаркт миокарда

У пациентов, принимавших леналидомид, отмечались случаи возникновения инфаркта миокарда, особенно при наличии известных факторов риска.

Геморрагические осложнения

Геморрагические осложнения указаны в соответствии с системно-органной классификацией: нарушения со стороны крови и лимфатической системы; нарушения со стороны нервной системы (внутричерепное кровоизлияние); со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (носовое кровотечение); со стороны желудочно-кишечного тракта (ректальное, геморроидальное, гингивальное кровотечения); со стороны почек и мочевыводящих путей (гематурия); со стороны сосудов (экхимозы).

Аллергические реакции

Имеются сообщения о развитии аллергических реакций / реакций гиперчувствительности. Возможна перекрестная реакция между леналидомидом и талидомидом.

Тяжелые кожные реакции

Имеются сообщения о развитии синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. Леналидомид не следует назначать пациентам, в анамнезе у которых отмечались тяжелые формы сыпи при приеме талидомида.

Первичные злокачественные опухоли другой локализации

Новые злокачественные новообразования, отмечавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с миеломой после применения комбинации леналидомида с дексаметазоном по сравнению с контролем, представляли собой главным образом базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи.

Острый миелоидный лейкоз

Случаи острого миелоидного лейкоза наблюдались в клинических исследованиях впервые диагностированной ММ у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с мелфаланом или сразу же после высокой дозы мелфалана и ТГСК (см. раздел «Особые указания»). Острый миелоидный лейкоз не наблюдался в клинических исследованиях у пациентов с впервые диагностированной ММ, получавших леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона при сравнении с талидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизолоном.

Нарушения со стороны печени

В пострегистрационном периоде зарегистрированы следующие нарушения со стороны печени (частота неизвестна): острая печеночная недостаточность и холестаз (оба потенциально фатальные), токсический гепатит, цитолитический гепатит, смешанный цитолитический/холестатический гепатит.

Рабдомиолиз

Были отмечены редкие случаи рабдомиолиза, в некоторых из них леналидомид применяли совместно со статинами.

Заболевания щитовидной железы

Сообщалось о случаях возникновения гипотиреоза и гипертиреоза (см. раздел «Особые указания», Заболевания щитовидной железы).

Заболевания желудочно-кишечного тракта

Перфорация желудочно-кишечного тракта была зарегистрирована на фоне применения леналидомида. Перфорация желудочно-кишечного тракта может приводить к септическим осложнениям и фатальному исходу.

Эритропоэтические лекарственные средства, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоза, например, препараты для гормонозаместительной терапии, следует применять с осторожностью у пациентов с ММ, принимающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном.

Пероральные контрацептивы: исследований лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами не проводилось. Леналидомид не является индуктором ферментов системы цитохрома. В исследовании in vitro на гепатоцитах человека леналидомид в различных концентрациях не индуцировал изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5. Поэтому на фоне монотерапии леналидомидом не предполагается индукции, приводящей к снижению эффективности препаратов, в том числе гормональных контрацептивов. Однако дексаметазон, являясь слабым/умеренным индуктором изофермента CYP3A4, вероятно, влияет на другие ферменты, а также транспортеры. Нельзя исключить возможность снижения эффективности пероральных контрацептивов на фоне терапии. Поэтому следует предпринимать эффективные меры предохранения от беременности (см. разделы «Применение при беременности и в период грудного вскармливания» и «Особые указания»).

Варфарин: не отмечено влияния леналидомида в дозе 10 мг, принимаемого многократно, на фармакокинетические параметры R- и S‑варфарина при его однократном приеме. Одновременное однократное применение варфарина в дозе 25 мг с леналидомидом не влияло на фармакокинетику последнего. Однако неизвестно, имеется ли взаимодействие при клиническом применении (сопутствующая терапия с дексаметазоном). Дексаметазон является слабым/умеренным индуктором ферментов, и его влияние на варфарин неизвестно. Рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина во время терапии леналидомидом.

Дигоксин: одновременное назначение леналидомида в дозе 10 мг/сут увеличивало плазменную экспозицию дигоксина (0,5 мг однократно) на 14% с 90% доверительным интервалом (0,52–28,2%). Неизвестно, будет ли этот эффект иным в клинической ситуации (более высокие дозы леналидомида и сопутствующая терапия дексаметазоном). Поэтому на фоне лечения леналидомидом рекомендуется мониторировать концентрацию дигоксина.

Статины: существует повышенный риск рабдомиолиза в случае совместного применения статинов и леналидомида, что может объясняться суммированием действия этих препаратов. Необходимо тщательное клиническое и лабораторное наблюдение, особенно в первые недели лечения.

Дексаметазон: одновременный однократный или многократный прием дексаметазона (40 мг/сут) не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида при его многократном приеме в дозе 25 мг/сут.

Взаимодействие с ингибиторами Р‑гликопротеина (P‑gp): леналидомид in vitro является субстратом P‑gp, но не ингибиторов P‑gp. Одновременное многократное применение сильного ингибитора P‑gp хинидина (600 мг 2 раза в день) или умеренного ингибитора Р‑gp/субстрата темсиролимуса (25 мг) не оказывало клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида (25 мг/сут). Фармакокинетика темсиролимуса не изменялась при совместном применении с леналидомидом.

Специального плана действий при передозировке леналидомида у пациентов с ММ в настоящее время не выработано, несмотря на то, что в исследованиях по определению диапазона доз часть пациентов получала дозы до 150 мг, а в исследованиях воздействия однократной дозы — до 400 мг препарата. Токсические проявления, лимитировавшие величину дозы в этих исследованиях, были исключительно гематологическими.

В случае передозировки рекомендуется симптоматическая поддерживающая терапия.

Лечение леналидомидом необходимо начинать и проводить под наблюдением опытного гематолога или химиотерапевта.

Программа предохранения от беременности

Неукоснительное соблюдение всех требований Программы предохранения от беременности должно распространяться и на женщин, и на мужчин!

Для женщин с несохраненным репродуктивным потенциалом

Женщина-пациент или женщина — сексуальный партнер мужчины-пациента не считается способной к деторождению при наличии хотя бы одного из следующих факторов:

-        возраст >50 лет и длительность естественной аменореи >1 года*;

-        ранняя недостаточность яичников, подтвержденная гинекологом;

-        двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе;

-        генотип XY, синдром Тернера, анатомический дефект матки.

* Аменорея вследствие противораковой терапии или в период грудного вскармливания не исключает наличие детородного потенциала.

Применение леналидомида у женщин с сохраненным детородным потенциалом противопоказано в тех случаях, когда не соблюдены следующие условия.

Женщина должна:

-        знать о вероятном тератогенном действии леналидомида на плод;

-        понимать необходимость непрерывного использования эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время лечения и в течение 4 недель после окончания лечения;

-        даже в случае аменореи следовать рекомендации использовать эффективную контрацепцию;

-        быть способной к соблюдению всех правил эффективной контрацепции; знать и понимать возможные последствия беременности, а также необходимость срочного обращения за консультацией при подозрении на наступившую беременность;

-        понимать необходимость неотложного начала лечения леналидомидом сразу же после получения отрицательных результатов теста на беременность;

-        осознавать необходимость проведения теста и выполнять тест на беременность каждые 4 недели, за исключением пациенток, у которых выполнена стерилизация путем перевязки маточных труб;

-        подтвердить, что понимает риск возможных нежелательных последствий и необходимость их предупреждения в период лечения леналидомидом.

Применение у мужчин

Данные изучения фармакокинетики леналидомида у мужчин-добровольцев свидетельствуют о том, что в ходе лечения леналидомид может содержаться в предельно низких концентрациях в семенной жидкости пациентов и не определяется через 3 дня после прекращения применения препарата у здоровых добровольцев (см. раздел «Фармакокинетика»). В качестве меры предосторожности, учитывая возможное снижение скорости выведения леналидомида у особых групп пациентов (например, у пациентов с нарушениями функции почек), для всех мужчин, принимающих леналидомид, должны быть соблюдены следующие условия.

Мужчина должен:

-        понимать возможный риск тератогенного действия леналидомида при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохраненным детородным потенциалом;

-        понимать необходимость использования презервативов (даже после перенесенной вазэктомии) при сексуальном контакте с беременными женщинами или женщинами с сохраненным детородным потенциалом, не использующими надежные методы контрацепции, в период лечения и в течение 1 недели после приостановки и/или завершения лечения;

-        понимать, что если его партнерша забеременела во время его лечения леналидомидом или вскоре после прекращения терапии леналидомидом, то он должен сразу же проинформировать об этом своего лечащего врача, а его партнерше рекомендуется обратиться за обследованием и консультацией к врачу-тератологу.

Врач, назначающий лечение леналидомидом женщинам с сохраненным детородным потенциалом, должен:

-        убедиться в том, что пациентка удовлетворяет всем условиям Программы предохранения от беременности, включая подтверждение того, что она адекватно понимает ситуацию;

-        получить согласие пациентки на обязательное соблюдение ею всех условий вышеуказанной Программы.

Правила контрацепции

Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом должны использовать один из высокоэффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время терапии и в течение 4 недель после окончания терапии леналидомидом даже во время перерывов в лечении. Исключение составляют пациентки, которые на протяжении всего указанного срока воздерживаются от гетеросексуальных отношений, что ежемесячно подтверждается документально. Если пациентке не подобран эффективный метод контрацепции, ее необходимо направить к врачу-гинекологу для подбора метода эффективной контрацепции. Пациентка должна сразу начать использование эффективного метода контрацепции.

Следующие примеры можно отнести к эффективным методам контрацепции:

-        подкожные гормональные импланты;

-        внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел;

-        депо-препараты медроксипрогестерона ацетата;

-        перевязка маточных труб;

-        вазэктомия партнера (подтверждается двумя отрицательными анализами семенной жидкости);

-        прогестеронсодержащие таблетки, ингибирующие овуляцию (например, дезогестрел).

Прием комбинированных пероральных контрацептивов не показан пациентам с ММ в связи с повышенным риском тромбоэмболических осложнений на фоне комбинированной терапии леналидомидом. Для эффективной контрацепции этим пациенткам рекомендуется использовать один из перечисленных выше мето�