Дулоксетин (Duloxetinum) описание

Дулоксетина гидрохлорид представляет собой твердое вещество от белого до слегка коричневато-белого цвета, которое плохо растворяется в воде. Молекулярная масса 333,88 Да.

СИОЗСН для перорального применения.

Механизм действия

Хотя точные механизмы антидепрессивного, подавляющего боль центрального происхождения и анксиолитического действия дулоксетина у человека неизвестны, считается, что они связаны с потенцированием серотонинергической и норадренергической активности в ЦНС.

Фармакодинамика

Доклинические исследования показали, что дулоксетин является сильным ингибитором обратного захвата нейронами серотонина и норадреналина и менее сильным ингибитором обратного захвата дофамина. Дулоксетин не обладает значительным сродством к дофаминергическим, адренергическим, холинергическим, гистаминергическим, опиоидным, глутаматным и ГАМК-рецепторам in vitro. Дулоксетин не ингибирует МАО.

Дулоксетин относится к классу ЛС, которые влияют на сопротивление уретры (см. «Меры предосторожности»).

Электрофизиология сердца: эффект приема дулоксетина в дозе 160 и 200 мг 2 раза в день (в 2,7 и 3,3 раза превышающей МРДЧ соответственно) до достижения равновесного состояния, оценивался в рандомизированном двойном слепом двустороннем перекрестном исследовании с участием 117 здоровых взрослых женщин. Удлинения интервала QT не выявлено. Применение дулоксетина, по-видимому, связано с зависимым от концентрации, но не клинически значимым укорочением интервала QT.

Фармакокинетика

T_1/2 дулоксетина составляет около 12 ч (диапазон от 8 до 17 ч), а его фармакокинетика является дозозависимой (пропорциональна дозе) в терапевтическом диапазоне доз. C_ss в плазме крови обычно достигается через 3 дня приема дулоксетина. Выведение дулоксетина происходит в основном за счет метаболизма в печени с участием двух изоферментов CYP1A2 и CYP2D6.

Всасывание

После перорального приема дулоксетина в форме капсул с замедленным высвобождением он хорошо всасывается. Средняя задержка начала всасывания (T_lag) составляет 2 ч, а T_max дулоксетина в плазме крови — 6 ч после приема. После вечернего приема задержка всасывания составляет 3 ч, а кажущийся клиренс дулоксетина увеличивается на 1/3 по сравнению с утренним приемом.

Пища не влияет на C_max дулоксетина, но увеличивает T_max с 6 до 10 ч и незначительно снижает степень абсорбции (AUC) приблизительно на 10%.

Распределение

Кажущийся V_d составляет в среднем около 1640 л. Дулоксетин в значительной степени (>90%) связан с белками плазмы крови человека, в основном с альбумином и альфа₁-кислым гликопротеином. Взаимодействие дулоксетином и других ЛС с высокой степенью связывания с белками плазмы крови полностью не изучено. Почечная или печеночная недостаточность не оказывают влияния на степень связывания дулоксетина с белками плазмы крови.

Метаболизм

Биотрансформация и выведение дулоксетина у человека оценивались после перорального приема ¹⁴C-меченного дулоксетина. Дулоксетин составляет около 3% от общего количества радиоактивного вещества в плазме крови, что указывает на его интенсивный метаболизм с образованием множества метаболитов. Основные пути биотрансформации дулоксетина включают окисление нафтильного кольца с последующими конъюгацией и дальнейшим окислением. И CYP1A2, и CYP2D6 катализируют окисление нафтильного кольца in vitro. Метаболиты, обнаруженные в плазме крови, включают 4-гидроксидулоксетина глюкуронид и 5-гидрокси-6-метоксидулоксетина сульфат.

Выведение

В моче было обнаружено множество дополнительных метаболитов, некоторые из которых представляют собой лишь незначительные пути выведения. В моче присутствуют только следовые (<1% от дозы) количества неизмененного дулоксетина. Бóльшая часть (около 70%) дозы дулоксетина выводится с мочой в виде метаболитов, около 20% — с калом. Дулоксетин подвергается интенсивному метаболизму, однако основные циркулирующие метаболиты значительного вклада в фармакологическую активность дулоксетина не вносят.

Особые группы пациентов.

Дети. C_ss дулоксетина в плазме крови была сопоставима у детей в возрасте от 7 до 17 лет и взрослых пациентов. Средняя концентрация дулоксетина в равновесном состоянии была приблизительно на 30% ниже у детей по сравнению со взрослыми пациентами. Прогнозируемые с помощью модели C_ss дулоксетина в плазме крови у детей в возрасте от 7 до 17 лет в основном находились в диапазоне концентраций, наблюдаемых у взрослых пациентов, и не превышали этот диапазон концентраций.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Канцерогенность

Дулоксетин вводили в рацион мышей и крыс в течение 2 лет. У самок мышей, получавших дулоксетин в дозе 140 мг/кг/сут (в 3 раза выше МРДЧ, равной 120 мг/сут, установленной для детей, в пересчете на площадь поверхности тела), наблюдалось увеличение частоты возникновения гепатоцеллюлярных аденом и карцином. Доза, не вызывающая эффекта, составляла 50 мг/кг/сут (приблизительно соответствует МРДЧ, установленной для детей). У самцов мышей, получавших дулоксетин в дозах до 100 мг/кг/сут (в 2 раза выше МРДЧ, установленной для детей), заболеваемость опухолями не увеличивалась.

У крыс поступающие с пищей дозы дулоксетина до 27 мг/кг/сут для самок (приблизительно соответствует МРДЧ, установленной для детей) и до 36 мг/кг/сут для самцов (в 1,4 раза выше МРДЧ, установленной для детей) не увеличивали частоту возникновения опухолей.

Мутагенность

Дулоксетин не продемонстрировал признаков мутагенности в бактериальном тесте обратной мутации in vitro (тест Эймса) и признаков кластогенности в тесте хромосомных аберраций in vivo на клетках костного мозга мыши. Кроме того, дулоксетин не продемонстрировал признаков генотоксичности в тесте генных мутаций на клетках лимфомы мыши in vitro или в тесте внепланового синтеза ДНК in vitro в первичных гепатоцитах крысы, а также не вызывал обмена сестринских хроматид в костном мозге китайского хомячка in vivo.

Вияние на фертильность

Пероральное введение дулоксетина самцам или самкам крыс до и во время спаривания в дозах до 45 мг/кг/сут (в 3 раза выше МРДЧ, установленной для подростков, в пересчете на площадь поверхности тела) не повлияло на спаривание или фертильность.

Клинические исследования

Обзор клинических исследований

Эффективность дулоксетина была установлена в адекватных и хорошо контролируемых исследованиях для следующих популяций пациентов.

Большое депрессивное расстройство (Major Depressive Disorder — MDD): 4 краткосрочных исследования (MDD-1, MDD-2, MDD-3 и MDD-4) и 1 исследование поддерживающей терапии (MDD-5) у взрослых пациентов.

Генерализованное тревожное расстройство (Generalized Anxiety Disorder — GAD): 3 краткосрочных исследования у взрослых пациентов (GAD-1, GAD-2 и GAD-3), 1 исследование поддерживающей терапии у взрослых пациентов (GAD-4), 1 краткосрочное исследование у пациентов пожилого возраста (GAD-5) и 1 краткосрочное исследование у детей в возрасте от 7 до 17 лет (GAD-6).

Боль при диабетической периферической нейропатии (Diabetic Peripheral Neuropathic Pain — DPNP): 2 исследования у взрослых пациентов продолжительностью 12 нед (DPNP-1 и DPNP-2).

Фибромиалгия (Fibromyalgia — FM): 2 исследования у взрослых пациентов продолжительностью 3 и 6 мес (FM-1 и FM-2) и 1 исследование у подростков в возрасте от 13 до 17 лет продолжительностью 13 нед (FM-4).

Хроническая скелетно-мышечная боль (Chronic Low Back Pain — CLBP): 2 исследования с участием взрослых пациентов с хронической болью в пояснице продолжительностью 12–13 нед (CLBP-1 и CLBP-3) и 1 исследование с участием взрослых пациентов с хронической болью, вызванной остеоартритом, продолжительностью 13 нед (OA-1).

Кроме того, ниже приводится краткая информация о следующих исследованиях, которые не продемонстрировали эффективность: исследование FM-3 (исследование у взрослых пациентов с фибромиалгией продолжительностью 16 нед), исследование CLBP-2 (исследование у взрослых пациентов с хронической болью в пояснице продолжительностью 13 нед) и исследование OA-2 (исследование у взрослых пациентов с хронической болью, вызванной остеоартритом, продолжительностью 13 нед).

Большое депрессивное расстройство у взрослых

Эффективность дулоксетина для лечения большого депрессивного расстройства у взрослых пациентов была установлена в четырех рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях с фиксированной дозой у взрослых амбулаторных пациентов (от 18 до 83 лет), отвечающих критериям большого депрессивного расстройства по DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, IV ed.).

В исследованиях MDD-1 и MDD-2 пациенты были рандомизированы для приема дулоксетина в дозе 60 мг 1 раз в день (n=123 и 128 соответственно) или плацебо (n=122 и 139 соответственно) в течение 9 нед.

В исследовании MDD-3 пациенты были рандомизированы для приема дулоксетина в дозах 20 или 40 мг 2 раза в день (n=86 и 91 соответственно) или плацебо (n=89) в течение 8 нед.

В исследовании MDD-4 пациенты были рандомизированы для приема дулоксетина в дозах 40 или 60 мг 2 раза в день (n= 95 и 93 соответственно) или плацебо (n=93) в течение 8 нед.

Во всех четырех исследованиях дулоксетин продемонстрировал преимущество по сравнению с приемом плацебо, что измерялось улучшением общего балла по шкале Гамильтона для оценки депрессии, состоящей из 17 пунктов (HAMD-17) (таблица 1). Дополнительных преимуществ дозы, превышающей 60 мг/день не выявлено.

Во всех этих клинических исследованиях анализ взаимосвязи между результатами лечения и возрастом, полом и расовой принадлежностью не выявил какой-либо дифференциальной чувствительности на основе данных характеристик пациента.

Таблица 1

Суммарные результаты первичной эффективности в исследованиях большого депрессивного расстройства у взрослых пациентов

¹ Без поправки на множественность в исследованиях, в которые были включены группы приема многократных доз.

²  Дозы статистически значимо превосходят плацебо.

В исследовании MDD-5 533 взрослых пациента, отвечающих критериям большого депрессивного расстройства по DSM-IV, получали дулоксетин в дозе 60 мг 1 раз в день в течение начальной 12-недельной фазы открытого лечения. 278 пациентов, которые ответили на лечение в открытом режиме (определялись как соответствующие следующим критериям на 10-й и 12-й нед: общий балл по HAMD-17 ≤9, оценка по шкале общего ощущения по степени тяжести (Clinical Global Impressions of Severity (CGI-S) ≤2 и не отвечающие критериям большого депрессивного расстройства по DSM-IV), были рандомизированы для продолжения приема дулоксетина в той же дозе (n=136) или плацебо (n=142) в течение 6 мес.

В исследовании MDD-5 у пациентов, принимавших дулоксетин, период времени до возникновения рецидива депрессии был статистически значимо больше, чем у пациентов, принимавших плацебо. Рецидив определялся как повышение оценки по шкале CGI-S на ≥2 балла по сравнению с оценкой на 12-й нед, а также как соответствие критериям большого депрессивного расстройства по DSM-IV на двух последовательных посещениях лечащего врача с интервалом не менее 2 нед, причем временной критерий в 2 нед должен был соблюдаться только при втором посещении.

Генерализованное тревожное расстройство

Взрослые пациенты (включая пациентов пожилого возраста). Эффективность применения дулоксетина при лечении генерализованного тревожного расстройства была установлена в одном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с фиксированной дозой и двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях с гибким подбором дозы с участием взрослых амбулаторных пациентов от 18 до 83 лет, отвечающих критериям генерализованного тревожного расстройства по шкале DSM-IV (исследования GAD-1, GAD-2 и GAD-3 соответственно).

В исследованиях GAD-1 и GAD-2 начальная доза дулоксетина составляла 60 мг 1 раз в день (по причинам переносимости допускалось снижение дозы до 30 мг 1 раз в день, доза могла быть увеличена до 60 мг 1 раз в день). Сниженную дозу дулоксетина получали 15% пациентов. В исследовании GAD-3 начальная доза дулоксетина составляла 30 мг 1 раз в день в течение 1 нед, затем доза повышалась до 60 мг 1 раз в день.

В исследованиях GAD-2 и GAD-3 проводилось титрование дозы дулоксетина от 60 мг 1 раз в день до 120 мг 1 раз в день (n=168 и n=162) по сравнению с плацебо (n=159 и n=161) в течение 10-недельного периода лечения. Средняя доза для пациентов, завершивших данные исследования в конечной точке, составляла 104,8 мг/сут. В исследовании GAD-1 оценивались дозы дулоксетина 60 мг 1 раз в день (n=168) и 120 мг 1 раз в день (n=170) по сравнению с плацебо (n=175) в течение 9-недельного периода лечения. Хотя доза 120 мг/сут показала свою эффективность, дополнительных преимуществ от применения доз, превышающих 60 мг/сут, не наблюдалось.

Во всех трех исследованиях дулоксетин продемонстрировал преимущество по сравнению с приемом плацебо, что измерялось значимым улучшением общего балла по шкале тревожности Гамильтона (HAM-A) и общего балла нарушения функционирования по шкале Шихана для оценки степени инвалидизации (SDS, Sheehan Disability Scale). Шкала SDS — это комплексная оценка степени, с которой эмоциональные симптомы нарушают функционирование пациента в трех сферах жизни: работа/школа, социальная жизнь/досуг и семейная жизнь/домашние обязанности.

В исследовании GAD-4 887 пациентов, отвечающих критериям генерализованного тревожного расстройства по DSM-IV-TR, получали дулоксетин в дозах от 60 до 120 мг 1 раз в день в течение первой 26-недельной фазы открытого лечения. 429 пациентов, которые ответили на лечение в открытом режиме (определялись как соответствующие следующим критериям на 24-й и 26-й нед: снижение общего балла по шкале HAM-A по сравнению с исходным уровнем по крайней мере на 50% до балла не выше 11, а также по шкале общего клинического впечатления от улучшения состояния CGI-I (Clinical Global Impressions of Improvement) на 1 или 2 балла), были рандомизированы для продолжения приема дулоксетина в той же дозировке (n=216) или плацебо (n=213) и наблюдались на предмет возникновения рецидива. Из всех рандомизированных пациентов 73% находились в статусе ответивших на терапию в течение как минимум 10 нед. Рецидив определялся как повышение оценки по шкале серьезности CGI-S как минимум на 2 балла до оценки ≥4 и наличие диагноза генерализованного тревожного расстройства (исключая длительность) по шкале MINI (Mini-International Neuropsychiatric Interview — Краткий международный нейропсихиатрический опросник) или как прекращение приема дулоксетина из-за отсутствия эффективности. У пациентов, принимавших дулоксетин, период времени до возникновения рецидива генерализованного тревожного расстройства был статистически значимо больше, чем у пациентов, принимавших плацебо.

Анализ подгрупп не выявил различий в результатах лечения в зависимости от возраста или пола.

Пациенты пожилого возраста. Эффективность применения дулоксетина при лечении пациентов в возрасте ≥65 лет с генерализованным тревожным расстройством была установлена в одном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с гибким подбором дозы продолжительностью 10 нед с участием пациентов пожилого возраста (≥65 лет), отвечающих критериям генерализованного тревожного расстройства по DSM-IV (исследование GAD-5).

В исследовании GAD-5 начальная доза дулоксетина составляла 30 мг 1 раз в день в течение 2 нед, после чего допускалось дальнейшее повышение дозы с шагом 30 мг на 2, 4 и 7-й нед лечения до 120 мг 1 раз в день на основании оценки исследователем клинического ответа и переносимости. Средняя доза для пациентов, завершивших 10-недельную фазу лечения в период обострения, составляла 51 мг/сут. Пациенты, получавшие дулоксетин (n=151), продемонстрировали гораздо более значимое улучшение по сравнению с группой плацебо (n=140) по среднему отклонению от исходного уровня до конечной точки, измеряемому по общему баллу HAM-A.

Педиатрические пациенты от 7 до 17 лет. Эффективность применения дулоксетина при лечении генерализованного тревожного расстройства у детей от 7 до 17 лет была установлена в одном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с гибким подбором дозы с участием педиатрических амбулаторных пациентов с генерализованным тревожным расстройством, отвечающих критериям DSM-IV (исследование GAD-6).

В исследовании GAD-6 начальная доза дулоксетина составляла 30 мг 1 раз в день в течение 2 нед. Дальнейшее повышение дозы с шагом 30 мг до 120 мг 1 раз в день допускалось на основании оценки исследователем клинического ответа и переносимости. Средняя доза для пациентов, завершивших 10-недельную фазу лечения, составляла 57,6 мг/сут. В этом исследовании дулоксетин (n=135) продемонстрировал преимущество по сравнению с приемом плацебо (n=37) от исходного уровня до конечной точки, что измерялось более значимым улучшением показателей по шкале оценки детской тревожности (PARS, Pediatric Anxiety Rating Scale) для оценки степени тяжести генерализованного тревожного расстройства (таблица 2).

Таблица 2

Суммарные результаты исследований первичной эффективности при лечении генерализованного тревожного расстройства

¹ Дозы статистически значимо превосходят плацебо.

Боль при диабетической периферической нейропатии у взрослых

Эффективность применения дулоксетина для купирования нейропатической боли, связанной с диабетической периферической нейропатией у взрослых пациентов, была установлена в ходе двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований с фиксированной дозой продолжительностью 12 нед с участием взрослых пациентов (n=791), страдающих диабетической периферической нейропатией в течение не менее 6 мес (исследования DPNP-1 и DPNP-2). 592 (75%) пациента завершили исследования. Пациенты, включенные в эти исследования, страдали сахарным диабетом типа 1 или 2 с диагнозом болезненной дистальной симметричной сенсомоторной полинейропатии в течение не менее 6 мес. Исходный балл боли у пациентов был ≥4 по 11-балльной шкале от 0 (отсутствие боли) до 10 (сильнейшая боль). В дополнение к дулоксетину пациентам разрешалось принимать парацетамол для снятия боли в дозе до 4 г/сут, по мере необходимости. Пациенты ежедневно записывали свои болевые ощущения в дневник.

В обоих исследованиях сравнивали применение дулоксетина в дозе 60 мг 1 или 2 раза в день и плацебо. В исследовании DPNP-1 дополнительно сравнивали применение дулоксетина в дозе 20 мг и плацебо. В исследование DPNP-1 было включено 457 пациентов (342 получали дулоксетин, 115 — плацебо), а в исследование DPNP-2 — 334 пациента (226 получали дулоксетин, 108 — плацебо).

Применение дулоксетина в дозе 60 мг 1 или 2 раза в день статистически значимо улучшило средние показатели боли в конечной точке по сравнению с исходным уровнем и увеличило долю пациентов, у которых по крайней мере на 50% снизились показатели боли по сравнению с исходным уровнем. Некоторые пациенты почувствовали уменьшение боли уже на 1-й нед, которое сохранялось на протяжении всего исследования.

Фибромиалгия

Взрослые пациенты с фибромиалгией. Эффективность применения дулоксетина для лечения фибромиалгии у взрослых пациентов была установлена в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях с фиксированной дозой у взрослых пациентов, отвечающих критериям фибромиалгии по оценке Американской коллегии ревматологии (American College of Rheumatology — ACR): широко распространенная боль в течение 3 мес в анамнезе и боль в ≥11 из 18 болевых точках, характерных для фибромиалгии. Исследование FM-1 продолжительностью 3 мес включало только пациентов женского пола. Исследование FM-2 продолжительностью 6 мес включало пациентов мужского и женского пола. Примерно 25% участников имели сопутствующий диагноз большого депрессивного расстройства. В исследованиях FM-1 и FM-2 приняли участие в общей сложности 874 пациента, из которых 541 (62%) завершили исследования. В исследование FM-1 были включены 354 пациента (234 получали дулоксетин, 120 — плацебо), а в исследование FM-2 — 520 пациентов (376 получали дулоксетин, 144 — плацебо) (5% мужчин, 95% женщин). Исходный балл боли у пациентов составлял 6,5 по 11-балльной шкале от 0 (отсутствие боли) до 10 (сильнейшая боль).

В исследованиях FM-1 и FM-2 сравнивали применение дулоксетина в дозах 60 мг 1 раз в день или 120 мг/сут (в разделенных дозах в исследовании FM-1 и в виде однократной суточной дозы в исследовании FM-2) и плацебо. В исследовании FM-2 дополнительно сравнивали применение дулоксетина в дозе 20 мг и плацебо в течение первых 3 мес 6-месячного исследования.

Применение дулоксетина в дозах 60 или 120 мг ежедневно статистически значимо улучшило средние показатели боли в конечной точке по сравнению с исходным уровнем и увеличило долю пациентов, у которых по крайней мере на 50% уменьшилось количество баллов при оценке боли по сравнению с исходным уровнем. Уменьшение боли наблюдалось у пациентов как с сопутствующим большим депрессивным расстройством, так и без него. Однако степень уменьшения боли может быть выше у пациентов с сопутствующим большим депрессивным расстройством. Некоторые пациенты почувствовали уменьшение боли уже на 1-й нед, которое сохранялось на протяжении всего исследования.

Улучшение также было продемонстрировано по оценке показателей функционирования пациента (Fibromyalgia Impact Questionnaires — Опросники влияния фибромиалгии) и общему впечатлению пациента об изменении состояния (PGI, Patient Global Impression). Ни одно из исследований не продемонстрировало преимущества дулоксетина в дозе 120 мг по сравнению с дозой 60 мг, а более высокая дозировка ассоциировалась с бóльшим количеством нежелательных реакций и преждевременным прекращением лечения.

Кроме того, в отдельном исследовании (FM-3) оценивали преимущество повышения дозы при отсутствии ответа на терапию дулоксетином в дозе 60 мг/сут. Взрослые пациенты сначала принимали дулоксетин в дозе 60 мг 1 раз в день в течение 8 нед открытого лечения. Затем пациенты, завершившие эту фазу, были рандомизированы на двойное слепое лечение дулоксетином в дозе 60 мг 1 раз в день или 120 мг 1 раз в день. Ответившими на терапию считались пациенты, у которых по окончании 8-недельного курса лечения болевые ощущения уменьшились по крайней мере на 30% по сравнению с исходным уровнем. Пациенты, у которых не наблюдалось ответа на терапию в течение 8 нед, с большей вероятностью не соответствовали критериям ответа в конце 60 нед лечения при слепом титровании дозы дулоксетина до 120 мг по сравнению с теми, кто вслепую продолжал принимать дулоксетин в дозе 60 мг.

Фибромиалгия у подростков. Эффективность применения дулоксетина оценивали в плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 13 нед (FM-4) у 184 подростков от 13 до 17 лет с синдромом ювенильной фибромиалгии. В этом исследовании 149 (81%) пациентов завершили исследование. Прием дулоксетина (n=91) начинали с дозы 30 мг 1 раз в день в течение 1-й нед и титровали до 60 мг 1 раз в день в течение 12 нед, в зависимости от переносимости. Средняя доза для пациентов, завершивших 12-недельную фазу лечения, составляла 49 мг/сут. Дулоксетин продемонстрировал улучшение по сравнению с приемом плацебо по первичной конечной точке (отклонение от исходного уровня до конца лечения по краткому опроснику оценки боли (BPI, Brief Pain Inventory (версия для подростков), средняя оценка выраженности боли за 24 ч) со значением p=0,052 по результатам первичного анализа и p=0,011–0,02 по результатам анализа, в котором исходные значения были присвоены оценке отсутствующих некоторых пациентов, не завершивших исследование по различным причинам. Исходное значение BPI у пациентов составляло 5,7.

Хроническая скелетно-мышечная боль у взрослых

Дулоксетин показан для лечения хронических скелетно-мышечных болей у взрослых пациентов. Его эффективность была установлена в ходе исследов�